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远藤章和石头之心
 
1943 年 11 月 28 日,德黑兰。

罗斯福、丘吉尔和斯大林第一次会面的目的是讨论一项大战略:盟军是否应该对欧洲大陆发起进攻。晚餐是牛排和土豆。斯大林用红铅笔在画板上乱画,丘吉尔点燃了雪茄。晚上10点30分,话说到一半,罗斯福突然“脸色发青,大滴大滴的汗珠从他脸上滚落,他用颤抖的手捂住前额”。他被推到自己的房间,需要医生一直看护。

随后的一年,罗斯福的健康状况迅速恶化,朋友们都注意到了他那憔悴的外表和暴瘦的身体。1945年4月12日,罗斯福死于突发性脑出血。对他的医疗顾问来说,这绝对不是一个“突然”的噩耗。多年来,罗斯福一直患有严重的慢性心脏病。

当时,心脏病被认为是衰老的必然结果,没人知道发病原因和治疗方法。自20 世纪初以来,美国的心脏病死亡率一直在增长,在60年代末达到顶峰。

从那时起到现在,这一比例已经下降大约75%,新的治疗手段在过去 50年里挽救了1000多万人的生命。一个重要原因是一种药物的发明,它是由真菌爱好者和微生物学家从东京一家粮仓中发现的蓝绿色霉菌中分离出来的。

真菌灵感
罗斯福——世界上最著名的美国人死于心脏病,这激发了人们对心脏病研究的热情。

1948 年,杜鲁门总统签署了一项建立美国国家心脏病研究所的法案,向大学、实验室和医院的科学家提供资助,以研究这种疾病和可能的治疗方法。法案提及对弗雷明汉研究所心脏研究的资助,后者最终成为有史以来人员数量最多的研究所。

研究结果发表于 1961 年,题为“冠心病发展中的风险因素”。该研究证实,血液中胆固醇的升高会提高心脏病发作或中风的风险。

弗雷明汉的研究激起了人们对胆固醇的兴趣。研究人员开展了数十项临床研究,以评估新药或改变饮食习惯是否能降低胆固醇、减少心脏病和中风发作的风险。

1966 年,远藤章,一个在日本北部小山村长大的三共集团食品加工部的科学家来到美国,决心要更多地了解这门新科学。他加入了纽约爱因斯坦医学院的一个实验室,专门从事胆固醇研究。

远藤章来到美国的时候,饮食习惯会影响心脏病发病率的观点,刚刚开始流行。

《时代》杂志的一篇封面报道描述了明尼苏达大学的科学家安赛尔·季斯的一项新研究,并且认为季斯是“最坚定地解决饮食和健康问题的人”。

他对7个国家、1万人进行的著名研究证实,血液中胆固醇含量的升高与心脏病有关,并且将心脏病与饮食习惯联系在了一起。他说,摄入脂肪,尤其是饱和脂肪,是问题的根源所在。

季斯是一个不拘小节的人,他曾说,肥胖“令人作呕”,认为“也许这种观点传播开了,胖子就会开始想:肥胖是不道德的”。

季斯的宣传让官方指南在未获得更严格证据的情况下就开始推荐低脂肪、高碳水化合物的饮食结构(其观点盛行了60 年)。

季斯还比较了居住在日本的本土男性和移居夏威夷的日本男性的心脏病发病率,认为养成西方饮食习惯的日本人比那些保持日本传统饮食习惯的人血液里的胆固醇含量更高,心脏病的发病率也更高。

在纽约,远藤首先发现了这种联系:他对心脏病的高发病率和美国人的超量饮食感到惊讶。(“我看到很多超重的人,他们就像相扑运动员一样。”)随着西方文化对日本社会影响的日益加剧,心脏病将变得更加常见。回到日本后,他决心找到一种降低胆固醇的药物。

远藤希望从霉菌和蘑菇等真菌中寻找答案。

小时候,远藤和祖父在树林里玩耍时,曾注意到一种对人类安全但对苍蝇有毒的蘑菇。战后,苍蝇到处都是,所以远藤在高中的一个科学项目中制作了一种由这种蘑菇制成的肉汤,并用这种肉汤杀死了苍蝇——这证明这种蘑菇中有一种可以杀死苍蝇的水溶性化合物。

遠藤知道真菌是不能运动的,但它们都是“伟大的化学家”。蘑菇不能自动远离捕食者,因此它们靠分泌化学物质来吓退捕食者(这就是许多蘑菇有毒的原因)。霉菌不能抓捕食物,它们会分泌化学物质,使其宿主更加多汁、更加有营养。

事实上,是一种果汁霉菌让远藤获得了去美国的机会。远藤发现了葡萄白腐病菌,这种菌体会使葡萄发生白色腐烂,可以分解果汁和葡萄酒中不需要的污染物。这种净化酶成为三共集团的宝贵发现,作为奖励,该集团为远藤的美国之旅提供了资助。

远藤知道细菌是霉菌和蘑菇的天然捕食者。为了保护自己,真菌通过进化得到了很多杀灭细菌的办法。例如,青霉就是通过分泌可使细菌细胞壁塌陷的化合物来杀灭细菌的。这也是青霉的衍生物青霉素的工作方式。

在纽约,远藤了解到,许多细菌需要胆固醇才能存活。那么,真菌是否可以分泌一种化学物质阻断细菌所需要的胆固醇来杀灭细菌呢?

他想要一个使用特定武器的杀手:一把阻止胆固醇生成的手术刀。就像法医使用特殊工具判断凶手使用的武器一样,远藤也需要使用类似法医使用的特殊工具,但是规模是其百万分之一。他用两年时间建造并完善了最先进的显微检测系统。

1971年4月,远藤最开始进行真菌筛查。他测试了超过6000个品种的真菌。在 1972年的夏天,一个样本出现了。

在京都的一家谷物商店里发现的一种生长在米饭上的蓝绿色霉菌,能产生阻断制造胆固醇所需要的关键酶。这种霉菌就是柑橘青霉,它可以用来生产青霉素,但和青霉不属于同一种类。

不到一年,远藤就从中提取出了可降低胆固醇的分子,并将其称为 ML-236B,这个药物现在叫“美伐他汀”,是提取立普妥、罗苏伐他汀、辛伐他汀和其他他汀类衍生物的种子和原材料。这些他汀类物质后来成为世界上运用最广泛的处方药,拯救了数百万人的生命。

但是,远藤的药物必须经历“三次绝境”的考验。

被鸡拯救
远藤开始在日本筛查真菌后不久,美国也重启了几年前曾以极大热情推动的降低胆固醇的实验。饮食干预似乎只有很少(如果有的话)的益处。

評估降低胆固醇的药物实验结果甚至比饮食实验更糟糕:三种投入研究最多的药物会增加总死亡率,另外一种药物很容易导致白内障。英国最受尊敬的心脏病专家总结了最新观点:“所有降低胆固醇的饮食和药物都不能降低冠心病的死亡率和发病率。”

由于正常的细胞代谢需要胆固醇,久负盛名的科学评论作者会引用这一生物常识来解释失败。任何降低胆固醇的药物都具有一定的风险,因为它会影响正常的细胞功能。学术界对此失去了兴趣,同时大部分公司也放弃了该研究。

远藤在一个会议中展示了美伐他汀的效果。那时,利用药物降低胆固醇的想法已被共识压垮,几乎没有人去听他的报告。他沮丧地结束了会议(第一次绝境)。

远藤在三共集团的小团队也面临管理层和同事们的强烈质疑。考虑到最坏的结果,远藤问妻子,如果自己被解雇,她是否愿意单靠自己的收入支撑整个家庭,她同意了。远藤草拟了一封辞职信,并将其放在口袋里随身携带,准备在被要求离职的时候拿出来,有尊严地离开。

令远藤惊讶的是,并没有人要求他辞职。他先前积攒的好人缘和一位宽容的上司,在那个时刻保护了他。美伐他汀很快就到了研发的关键阶段:在活体动物身上进行实验。通常用来做实验的首选动物是啮齿类动物。

带着激动的心情,该团队将药物喂给了老鼠,但是并没有看到效果。老鼠体内的胆固醇没有降低。在发明药物的过程中,标准动物研究的失败通常会导致整个项目的失败。远藤多年后回忆说,由于这一失败的结果,他们没有希望说服三共集团的生物学家继续评估这个药物(第二次绝境)。

远藤向公司提出请求,并有了更多的时间来弄清楚为什么他的药物没有起作用。在实验室附近的一间酒吧里,他遇到了一个不同部门的同事诺里斯·凯塔诺,他在用鸡做实验。喝了几杯酒之后,诺里斯·凯塔诺向他透露,当他的研究项目在一个月后结束的时候,他的鸡会被做成一顿美味的烤鸡肉串。

远藤突然想到,母鸡体内的胆固醇含量可能也很高,因为鸡蛋中含有很高的胆固醇。更高的初始胆固醇水平可以使他的药物效果更容易被发现。所以远藤说服了诺里斯·凯塔诺,暂时抑制一下他的食欲,并在一些实验用的母鸡身上测试美伐他汀。他们未经正式批准就开始做实验。

实验结果非常理想,美伐他汀使母鸡体内的胆固醇含量降低了近一半,甘油三酯含量也降低了更多,且没有任何不良反应。

很久以后,科学家们了解到,老鼠的血液中含有大量高密度脂蛋白(“好的胆固醇”),而可能导致心脏衰竭的低密度脂蛋白(“坏的胆固醇”)的含量非常低。美伐他汀只能降低低密度脂蛋白,而鸡和人一样都含有这两种胆固醇。

在远藤发现他的药物在鸡身上起作用后不久,得克萨斯大学达拉斯分校的两位科学家在狗和猴子身上也做了实验,这一实验将成为一个非凡的科学发现的序幕。

迈克尔·布朗和约瑟夫·戈德斯坦于1966年在波士顿的麻省总医院相识。两人都于1968 年在马里兰州的 NIH(美国国立卫生研究所)继续接受培训。在NIH,戈德斯坦负责照顾一个6岁大的小男孩和比小男孩大8岁的姐姐,这对儿姐弟受到反复发作的心脏病的折磨。他们被诊断为患有家族性高胆固醇血症,这是一种遗传性疾病。

大约有1/500 的人在出生时就带有某种蛋白质缺陷基因,这种蛋白质的作用是将低密度脂蛋白从血液中吸出来;缺乏它,将导致血液中胆固醇含量升至正常水平的两倍。患者通常会在30多岁的时候心脏病发作。

百万分之一的人会从父母那里继承有缺陷的基因,一出生时就患有高胆固醇血症,就像戈德斯坦看到的两个小孩一样。他们血液中胆固醇的含量是正常值的10倍,通常在儿童时期就患有心脏病。

布朗和戈德斯坦决定共同努力寻找解决办法,于1973 年共同发表了第一篇论文,之后的40年里又共同发表了超过500篇论文。

布朗和戈德斯坦来到得克萨斯州后,订阅了一项计算机服务,提醒他们是否有已发表的文章引用了他们的实验结果。1976年7月,该服务通知他们,来自东京的远藤在日本的科学期刊上发表了一篇文章,评论了他们一篇论文的结果。

他们对此感到很高兴,认为自己的工作已经跨越重洋。几个月之后,服务机构再次通知,远藤在1976年12月又发表两篇新文章,描述了他对美伐他汀的发现。两人立刻领会了美伐他汀对高胆固醇血症患者的重要性。

戈德斯坦写信给远藤,并请求他提供药物的样本,远藤很快就提供了。得州的科学家们在自己的实验室里验证了远藤的实验结果,并鼓励他在患者身上测试这种药物。

1977年夏天,日本一位叫山本的医生也读到远藤的论文。山本给远藤讲述了一个18 岁女孩的故事,她深受高胆固醇血症的折磨,情况非常严重。在布朗和戈德斯坦的鼓励下,远藤同意用他的药物进行人体实验。

1978年2月2日,山本的一位病人成为第一个接受他汀类药物治疗的人。实验两周后的一个午夜,山本在家里给远藤打电话,病人体内的胆固醇含量降低了 30%,药物起作用了。这次实验成功了,这类药物成为高胆固醇患者的一大希望。三共集团启动了一项官方临床试验项目,该项目于1979年扩大为一个由12个医院共同进行的大型联合研究。

美伐他汀最终引起了全世界的关注。1980年5月,在意大利举办的一场关于美伐他汀的特别研讨会上,8位用美伐他汀治疗病人的日本医生出席会议并做了报告。

远藤很高兴,在保证药物项目安全性的前提下,有医生能用自己的研究成果来进行临床试验,监管部门也批准了该项目。在获得了足够的公司分红之后,远藤从三共集团退休了,在东京的一个大学做研究和教学工作。

默克捡漏
全世界对美伐他汀都有很高的热情,但是,热情是短暂的。

在意大利研讨会结束后3个月,三共集团进行了一项安全研究,结果直接将美伐他汀打击出局。高剂量的美伐他汀似乎会使狗罹患癌症。三共集团赚了足够多的钱,于是停止了实验和对美伐他汀的继续研究。

关于癌症副作用的传言很快传播开来,其他的公司和研究机构也终止了它们关于他汀类药物的研究。虽然远藤怀疑狗的实验存在疑点,但也只能眼睁睁地看着自己的项目走向崩溃(第三次绝境)。

同样的失败永久性地终止了另一家公司比彻姆(Beecham)的类似计划。比彻姆后来与史克必成合并,然后与葛兰素·威廉合并,成为葛兰素史克公司。如果比彻姆坚持下去,可能也有机会分享他汀类药物3000亿美元的市场收益,但是他们放弃了,结果什么都没有。

这可能是他汀类药物应用的终结,除非同时进行的别的研究项目有惊人的发现。

制药巨头默克公司也开始筛选真菌,还发现了一种与远藤发现的酶一样的抑制剂,它在降低胆固醇方面具有良好的效果。值得注意的是,默克公司的化合物和远藤发明的化合物结构仅相差4个原子。

默克公司的科学家在1978年11月,即开始他们研究计划的几天之后,发现他们的结果和远藤几年前的研究结果相同。默克研究实验室负责人罗伊·瓦格洛斯将这一“突然”的发现描述为“难以置信的事”。

在获得新发现后的两年半里,默克找到了远藤和他的团队,希望进行合作,并请求访问他们最机密的相关数据,“我们希望通过这些交流,找到符合许可的产品”。

远藤和他的团队在三共集团的批准下,不仅提供了远藤用于测试的药物样品, 还分享了关键实验的结果,包括药物的生物化学信息、药理学信息、疗效和毒性——无价的信息。他们还在日本接待了默克公司的科学家,并回答了关于这种药物的详细问题。

在三共集团终止其计划的那段时间,瓦格洛斯听说了有关药物会导致癌症的传言,意识到他们研制的两种化合物非常相似,也終止了默克的计划。然而,那些传闻中的结果从未在当时或许多后续研究中被证实。

当时入驻东京诺科大学的远藤对此表示怀疑,并要求三共集团与他分享这些数据,却被公司拒绝了。得克萨斯大学的布朗和戈德斯坦也持怀疑态度。他们很快证明,对狗使用的超高剂量他汀类药物可能会导致看起来像癌症的症状,但不是癌症:这是误报。

与其他几位医生一起,在美国食品和药物管理局的支持下,布朗和戈德斯坦向默克公司施压,要求重启计划。

默克公司开始了新的安全研究,这些研究显示该药物没有引起癌症的副作用之后,默克便进行美国食品和药物管理局要求的大型临床试验,以确定药物的安全性和有效性。结果非常好,与远藤和山本在其临床研究中观察到的最早数据一致。

1987年2月,美国食品和药物管理局顾问小组一致建议批准第一种他汀类药物生产,即默克公司的洛伐他汀。

他汀类药物可以降低高胆固醇水平。这是一个重要且鼓舞人心的标志,但尚未有能保证健康状况的明确证据。

数百名研究人员随后发起数十项随机对照临床试验,这些实验迄今为止已招募超过10万名参与者,他汀类药物被确立为20世纪最伟大的医学突破之一。他汀类药物可以减少人们的心脏病发病率和中风率,延长存活期,不仅适用于心脏病(二级预防)幸存者,也适用于从未经历过心脏病发作的高风险患者(一级预防)。

在美国,他汀类药物每年可预防大约50 万次心脏病发作和中风。《新英格兰医学期刊》写道:“很少有药物能对健康结果产生如此巨大的影响。”

洛伐他汀及其后续的辛伐他汀也成为默克公司历史上最成功的药物。默克公司他汀类药物特许经营的累计销售额已超过900亿美元。所有他汀类药物的累计销售额已超过3000亿美元。

瓦格洛斯于1985年从研究负责人晋升为默克公司的首席执行官。同年,由于在胆固醇研究方面所做的贡献,布朗和戈德斯坦共同获得了诺贝尔奖。

远藤的贡献却只被少数心脏病专家了解,也收到了一些迟来的奖赏。

2008年,他获得了著名的拉斯克医学奖,以奖励他在发现他汀类药物方面所做的贡献。布朗和戈德斯坦在一篇历史回顾中也提到,“远藤是降低胆固醇的‘青霉素的发现者”,并得出结论,“数百万人的生命因他汀类药物的治疗而得以延续,这归功于远藤在三共集团探索真菌时所得到的提取物”。

远藤的故事不仅仅是奇思狂想的一个典型,因为曲折的探索之路是常态而非个例。他的旅程从开始到最终通过验证,获得美国食品和药物管理局批准,历时16年。
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